En route vers un monde meilleur (3).

Une troisième histoire pour la route.

Toujours la même source (Theheart.org) datée du 22 novembre.

Un laboratoire sort une molécule sur laquelle beaucoup d’espoirs de profits sont fondés.

Cette molécule est commercialisée sans « grande étude » clinique décisive. On se fonde sur les études faites sur les statines pour la vendre.

Les statines font baisser le LDL cholestérol, et de nombreuses études ont démontré que c’était bénéfique en terme de morbi-mortalité cardiovasculaire.

Cette molécule fait lui aussi baisser le cholestérol, donc on présume qu'elle est bénéfique.

Vous avez saisi la nuance, qui n’en est toutefois pas une à mon humble avis.

En effet, il existe pas mal d’arguments (résumés dans cet article de 2004 paru dans Circulation) pour dire que les statines sont bénéfiques aussi pour une autre raison que la simple baisse du LDL. C’est ce que l’on appelle l’ effet pléïotropique des statines.

Attention, je ne dis pas que baisser le LDL est secondaire.

Mais cet argument augmente ma perplexité lorsque l’on nous assène doctement que si l’action de A sur un paramètre B est bénéfique, alors C qui a le même effet sera bénéfique aussi.

Oui, mais est-ce que c’est l’action sur B qui est bénéfique ? N’y a-t il pas un autre paramètre D modifié par A et non encore exploré ? N’est-ce pas le mode d’action de A, plus que son effet sur le paramètre B qui est important ?

Autant de questions que certains désirent que l’on ne se pose pas trop.

Cependant, je n’aime pas trop ce genre de raccourcis simplistes.

Cette molécule est donc commercialisée en association avec une statine (ça potentialise l’efficacité de cette dernière sur le LDL) ou isolée.

Or le laboratoire aimerait bien que la forme isolée se vende encore mieux.

Malheureusement, comme je l’ai dit, on ne dispose d’aucune étude de morbi-mortalité digne de ce nom pour montrer l’importance de prescrire cette molécule à nos patients.

Donc on va en faire une ! Uhmmm, uhmmm…

En fait peut-être pas.

Premièrement c’est très cher à mettre en route (beaucoup de patients, grosse logistique…) et on n’est pas sûr du résultat.

Et oui, si ça se trouve, l’étude risquerait d’être nulle, ou pire, négative.

Donc on va donc étudier un paramètre intermédiaire. C’est moins cher, et moins risqué.

Je vous l’ai déjà dit ici, si l’on veut prendre le moins de risque possible dans une étude, on mesure un paramètre intermédiaire.

Un paramètre peut se mesurer, donc on peut discuter son mode de mesure, sa précision, la marge d’erreur, et donc éventuellement « orienter » un peu le paramètre vers le côté qui nous convient.

Un mort ou un infarctus, et bien, on peut difficilement l’ « orienter », le cacher sous le tapis.

Donc on va mesurer l’épaisseur de l’intima-media au niveau d’une carotide.

Plus c’est épais, moins c’est bon.

Ceux qui font du döppler savent que ce paramètre est idéal pour ce pourquoi on l’a choisi.

L’étude a donc été réalisée.

Mais, les résultats ne sortent pas.

Emoi dans la communauté boursière et scientifique (ou vice versa).

Les résultats seraient-ils négatifs ?

L’investigateur principal se défend et dit que non, que ce retard est dû à des « technical difficulties with the large amount of data generated ».

C’est ballot, il y a tellement de données qu’on ne sait plus quoi en faire. Bien entendu, tout cela était imprévisible avant de démarrer l’étude…

Les inquiétudes boursières et scientifiques (ou vice versa) ont encore enflé car le « Primary End Point » a été changé au cours de l’étude. Et ça, c’est toujours très mal vu.

Quand vous changez l’objectif principal en cours d’étude, on va toujours vous suspecter de vous être rendu compte en faisant une analyse intermédiaire discrète que vous n’alliez pas l’atteindre. Et que donc vous vous assigniez un objectif un peu moins exigeant.

En théorie, les données sont gardées secrètes jusqu’à l’analyse finale (ou aux analyses intermédiaires « officielles » rendues nécessaires par des impératifs de sécurité).

Troisième point curieux, ces données sont ici sous le contrôle du sponsor de l’étude, et non comme d’habitude de l’investigateur principal.

Dans ces grandes études, les données appartiennent le plus souvent (toujours ?) au sponsor. Par contre, c’est l’investigateur principal qui en a le contrôle (il en est le garant).

Mais pas ici…

Lisez l’article, faites vous votre idée. Pour ma part je suis assez dubitatif, j’attends les résultats avec impatience.

Pas pour ma pratique courante, je me contre fiche totalement de la mesure de l’intima media comme argument de prescription. Tout ce qui m’intéresse est de savoir si mon patient va vivre plus longtemps et mieux.Mais j'ai hâte de savoir comment tout cela va se terminer, et si le laboratoire va pouvoir rétablir la situation, comme tout bon chat qui se respecte. Si ils sont négatifs, ce sera vraiment à désespérer !

Cet article montre aussi une dérive qui me semble fondamentalement dangereuse.

Maintenant, ce ne sont pas les médecins qui attendent le plus le résultat d’une étude scientifique, mais les investisseurs.

Et ce phénomène ne peut conduire qu’à des dérapages sanglants pour les patients, beaucoup moins pour les investisseurs ("Plaie d’argent n’est pas mortelle").

En route vers un monde meilleur (2).

Seconde histoire relatée dans ce texte du 21 novembre publiée dans « Theheart.org » et qui fait référence à un article publié le même jour dans « Health Blog », un blog hébergé par « the Wall Street Journal Online ».

Cette anecdote est intéressante car elle met en lumière une pratique assez courante dans les publications scientifiques, le « Ghostwriting ».

Pour résumer, une compagnie désire promouvoir un produit.

Elle monte une étude faite par son équipe, avec son financement, avec « sa » méthodologie, et fait rédiger un article ou un abstract par ses médecins.

Pour pouvoir la « blanchir » puis la publier, elle fait alors appel à un scientifique reconnu (un « leader d’opinion ») pour que celui-ci accepte de signer l’article, contre rémunération.

Dans ce cas particulier, cette publication serait juste tombée avant une décision importante de la FDA concernant le produit en cause.

Parfois (heureusement), comme relaté, cette belle machinerie s’enraye.

Notre pratique courante est influencée par les publications scientifiques soit directement, soit indirectement via des recommandations.

On ne peut être donc qu’inquiet devant l’expansion de ce phénomène.

Ce matin, je pars au travail un peu amer.

Intimidations, « Ghostwriting », tripatouillage de données, « optimisation » des tests statistiques…

Comment continuer à faire toute confiance en « L’evidence Based Medicine » qui est censée être l’Alpha et l’Oméga de la médecine moderne, mais qui repose exclusivement sur des publications scientifiques dont la validité est de plus en plus remise en cause par des scandales itératifs ?

Le problème est structurel.

Ceux qui vendent des médicaments ne devraient pas:

- financer les études

- financer les journaux scientifiques par la publicité

- arroser les médecins-chercheurs et les médecins-cliniciens.

 

Mais dans ce cas, qui financerait la recherche ?

Quadrature du cercle.

En route vers un monde meilleur (1).

Cela pourrait être le slogan publicitaire d’un laboratoire pharmaceutique.

 

En effet, mais meilleur pour qui ?

- Les patients ?

- Le progrès scientifique ?

- Les actionnaires ?

 

Une première histoire relatée dans cet article du 20 novembre sur le toujours excellent site « theheart.org » nous oblige à se poser réellement la question (une seconde histoire va suivre).

 

 

Un rapport du Sénat Américain accable le laboratoire GSK dans une sombre histoire d’intimidation d’un médecin qui avait osé critiquer en public la dernière nouveauté révolutionnaire du moment dans le traitement du DNID, la rosiglitazone.

Il y a 8 ans, GSK sort ce produit avec le battage publicitaire que l’on peut imaginer.

Tous les leaders d’opinion applaudissent d'une main (l'autre tient une coupette de Champagne), sauf quelques uns, dont le Dr Buse.

Ce dernier écrit une lettre à la FDA ou il exprime ses inquiétudes par rapport à la sécurité d’emploi de cette molécule. Par ailleurs, il exprime ces mêmes préoccupations au cours de présentations publiques (dont une sponsorisée par Takeda, une société qui commercialise une glitazone concurrente).

GSK réagit en intimidant le Dr Buse, notamment en le menaçant de poursuites judiciaires, en faisant pression sur son ancien patron et en menaçant de couper certains financements.

L'extrait d'un mail interne à GSK (titré suavement "Avandia Renegade") est reproduit dans le rapport. Il me semble assez éloquent pour que je le cite, mais d'autres extraits sont pas mal non plus...

 

 

 « [M]ention was made of John Buse from UNC who apparently has

repeatedly and intentionally misrepresented Avandia data from the

speaker’s dais in various fora, most recent among which was the ADA.

The sentiment of the SB group was to write him a firm letter that would

warn him about doing this again…with the punishment being that we will

complain up his academic line and to the CME granting bodies that

accredit his activities….The question comes up as to whether you think

this is a sensible strategy in the future (we don’t really do too much work

at UNC to make any threats) »

  

 

Notes:

SB étant “SmithKline Beecham”,  maintenant GSK.

ADA=American Diabetes Association

UNC= University of North Carolina

CME=Continuing Medical Education

 

Le Dr Buse abjure et signe une lettre de “clarification” publique qui est en fait rédigée totalement par  des cadres de GSK.

Ensuite, il se mure dans le silence jusqu’à la publication de la méta-analyse de Nissen qui a révélé à tous les risques cardiovasculaires de la rosiglitazone.

 

Le Dr Buse s’est tu en 1999, la vérité a éclaté en 2007.

Combien de patients ont « bénéficié » de cette molécule durant ces 8 ans ?

 

Je cite in extenso la conclusion du rapport sénatorial :

 

« The documents in the Committee’s possession raise serious concerns about the culture of

leadership at GSK. Even more serious perhaps is our fear that the situation with Dr. Buse

is part of a more troubling pattern of behavior by pharmaceutical executives.

Specifically, in 2004, Dr. Gurkirpal Singh of Stanford University testified at a Committee

hearing that an executive at Merck sought to intimidate him by calling his superiors.

Merck also warned Dr. Singh that they would make life very difficult for him, if he

persisted in his request for data on Merck’s drug, Vioxx. It was later discovered that

Vioxx increased the risk of heart attacks and it was withdrawn from the market. Merck’s intimidation of Dr. Singh as it sought to protect Vioxx bears striking similarities

to apparent threats by GSK against Dr. Buse to protect Avandia. The Committee is very

concerned that this behavior may be more prevalent in the pharmaceutical industry than

is evidenced by these two cases.

Corporate intimidation, the silencing of scientific dissent, and the suppression of

scientific views threaten both the public well-being and the financial health of the federal

government, which pays for health care. The behavior of GSK during the time that Dr.

Buse voiced concerns regarding the cardiovascular risks he believed were associated with

Avandia was less than stellar. Had Dr. Buse been able to continue voicing his concerns,

without being characterized as a “renegade” and without the need to sign a “retraction

letter,” it appears that the public good would have been better served.»  

 

 

Cette conclusion fait aussi référence à une précédente mesure d’intimidation dont j’avais parlé ici, ici et ici.

 

 

Ne l’oubliez jamais, les laboratoires sont et seront toujours vos amis.

 

(Si vous en doutez, nous avons des photos de vos enfants en train de dormir)

 

15 ans et pas une ride...

Les Inconnus - L'hôpital
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